Alojzy urodził się 23 czerwca 1872 r. jako syn kamieniarza w Pontecurone, w pobliżu Tortony (Włochy). Był najmłodszym z czterech braci. Imię Alojzy otrzymał na chrzcie dla upamiętnienia przedwcześnie zmarłego brata. Matka chciała chłopcu dać w św. Alojzym najpiękniejszy wzór do naśladowania. Orione otrzymał jeszcze jedno imię, Jan, gdyż właśnie 24 czerwca odbył się jego chrzest. W wieku 6 lat Alojzy rozpoczął naukę w szkole prywatnej w stopniu podstawowym. W wolnych godzinach pomagał w domu. W trzynastym roku życia zgłosił się do franciszkanów. Pozostał tam jednak niecały rok - musiał wracać do domu, gdyż rozchorował się na zapalenie płuc. Po powrocie do zdrowia pomagał ojcu w brukowaniu ulic i dróg.
Miejscowy proboszcz poznał się na niezwykłych zaletach chłopca - zarówno moralnych, jak i duchowych. Dlatego umieścił go w internacie, który założył i prowadził św. Jan Bosko w Turynie (wrzesień 1886 r.). Orione miał wówczas 14 lat. Ponieważ należał do najlepszych uczniów, przełożeni mieli nadzieję, że młodzieniec zgłosi się do nowicjatu, by w szeregach salezjanów pracować dalej. Orione jednak po wewnętrznej walce uznał, że jego droga jest gdzie indziej. Wstąpił do diecezjalnego seminarium duchownego w Tortonie (październik 1889 roku). Miał wówczas 17 lat. Ponieważ rodziców nie było stać na opłacanie kosztów nauki w seminarium, mieszkał wraz z klerykami-kolegami w małej przybudówce, należącej do katedry, i usługiwał do Mszy świętej kanonikom. Równocześnie był stróżem katedry. 13 kwietnia 1895 roku otrzymał święcenia kapłańskie. Miał wówczas 23 lata.
Jako kleryk seminarium biskupiego Alojzy zbierał w swojej izdebce ubogich chłopców i uczył ich prawd wiary. Wspierał ich także materialnie, o ile tylko pozwalały na to jego skromne możliwości. Biskup, widząc wcześniej u Alojzego jako kleryka tę pracę apostolską, przeznaczył go już jako neoprezbitera do konwentu św. Klary, powierzając mu duchowe kierownictwo wobec tamtejszej młodzieży. Równocześnie młody kapłan udzielał się chętnie z kazaniami i rekolekcjami w okolicznych parafiach. Nawiedzał szpitale, więzienia, domy ubogich, by nieść pomoc duchową.
Alojzy zdawał sobie wszakże sprawę z tego, że zadanie jest ponad siły i że należy zapewnić trwałość rozwiniętemu dziełu. Dlatego, podobnie jak św. Jan Bosko, zaczął sobie dobierać wśród wychowanków przyszłych kapłanów i wychowawców. Tak powstała w roku 1903 nowa rodzina zakonna pod nazwą Synów Bożej Opatrzności, zwana popularnie orionistami. Z czasem powstała także gałąź żeńska. Następnie Alojzy założył zakon kontemplacyjny, który miał stanowić duchowe i modlitewne zaplecze dla podejmowanej działalności.
Alojzy zakładał szkoły, uczył w nich rzemiosła, przygotowywał do pracy na roli, tworzył internaty. Pełen troskliwości o zbawienie dusz nie zapomniał Don Orione także o misjach zagranicznych, zakładając placówki m.in. w Argentynie, Brazylii, Chile i Urugwaju, by nieść pomoc włoskim emigrantom.

Don Orione łączył aktywność z kontemplacją. Przeprowadził akcje ratunkowe po trzęsieniu ziemi w okolicach Mesyny oraz Reggio di Calabria w 1908 r. Na własnych rękach wynosił rannych, dostarczał żywność głodnym, starał się o dach nad głową dla bezdomnych, przygarniał do swoich domów sieroty. W rejonie klęski pozostał trzy lata, mobilizując wszelkie dostępne sobie środki do niesienia pomocy. Podobną pomoc niósł w mieście Marsica (Marsi) w Abruzzach, nawiedzonych trzęsieniem ziemi w roku 1915.
Szczególnie ciepły stosunek żywił Alojzy do Polski. Mimo że nigdy w niej nie był, ukochał ją za jej szczególną wierność Bogu, za jej umiłowanie wolności i za szczególne nabożeństwo polskiego narodu do Najświętszej Maryi Panny. Zwykł był mawiać, że gdyby nie był Włochem, chciałby być Polakiem. Gdy 1 września 1939 roku Niemcy hitlerowskie napadły na Polskę, kazał odprawić w intencji naszej Ojczyzny nabożeństwo błagalne o ratunek dla niej. Przy ołtarzu kazał umieścić biało-czerwoną flagę. Orioniści rozpoczęli pracę w Polsce jeszcze za życia Założyciela, w 1923 r.
Alojzy Orione zmarł na zawał serca 12 marca 1940 r. w San Remo, powtarzając szeptem: "Jezu! Jezu! Idę!". Jego ciało spoczywa w Tortonie, w założonym przez niego w 1931 r. sanktuarium Madonna della Guardia (Matki Bożej Czuwającej), najważniejszym kościele orionistów. Św. Jan Paweł II ogłosił go błogosławionym w 1980 r. Jego kanonizacji dokonał 16 maja 2004 r. w Rzymie.
Dziś Małe Dzieło Opatrzności Bożej to duża rodzina zakonna, do której należą księża i bracia - Synowie Bożej Opatrzności, Pustelnicy Bożej Opatrzności (zajmujący się ewangelizacją wsi), czynne Małe Siostry Misjonarki Miłosierdzia, siostry Sakramentki Niewidome, Siostry Kontemplatywne od Jezusa Ukrzyżowanego, Orioński Instytut Świecki oraz Ruch Świecki. Ich szczególnym charyzmatem jest praca wychowawcza wśród dzieci, młodzieży i dorosłych, ubogich i odtrąconych przez społeczeństwo. Pracę tę prowadzą orioniści na 4 kontynentach.