15 sierpnia 1513 r., w uroczystość Wniebowzięcia Najświętszej Maryi Panny, Jakub Ado przechadzał się po swoim sadzie, w którym podziwiał piękne tego roku owoce i dziękował za urodzaj. Gdy zbliżył się do ulubionej gruszy, zauważył jakieś niezwykłe światło. Początkowo przestraszył się, bo czegoś podobnego nigdy wcześniej nie widział. Światło było bardzo jasne, ale nie raziło. Gdy Jakub przybliżył się do drzewa, coś kazało mu upaść na kolana. Wtedy usłyszał głos Najświętszej Panienki: "Nie bój się, chcę na tym miejscu chwałę mego Syna widzieć i nieść pociechę utrapionym". Gdy z pobliskiej chaty nadbiegli żona i dzieci Jakuba, światłość rozpłynęła się, a ich oczom ukazała się drewniana figura Matki Bożej z Dzieciątkiem.
Wieść o tym bardzo szybko rozeszła się po okolicy i ludzie zaczęli się garnąć na miejsce cudownych wydarzeń. Zdarzały się tu cudowne przywrócenia wzroku i słuchu, a grzesznicy doznawali przemiany serc. Początkowo dla figury Matki Bożej wybudowano drewnianą kapliczkę, a gdy ta okazało się zbyt mała - wzniesiono w latach 1531-1536 większy drewniany kościółek.
Murowany kościół ufundował sandomierski kasztelan Mikołaj Spytko Ligęza, który ze swoją żoną Zofią przychodzili często, aby powierzyć Matce Bożej swoje sprawy i zawsze byli wysłuchiwani. Wiedzieli oni, że drewniana świątynia w żaden sposób nie mogła pomieścić wszystkich wiernych przybywających oddać pokłon Maryi, dlatego postanowili wybudować kościół i klasztor, który chcieli przekazać zakonnikom. Budowa rozpoczęła się w 1610 roku i trwała prawie 20 lat.
W święto Zwiastowania 1629 r. rzeszowski proboszcz i kanonik wiślicki ks. Bartłomiej Robakowski dokonał uroczystego wprowadzenia figury do kościoła i klasztoru bernardynów. Ich prowincjał Michał Heller z wielką radością i wzruszeniem przyjął od fundatorów nowy klasztor, przeznaczając do opieki nad sanktuarium trzech pobożnych i oddanych ludziom współbraci. Klasztor, w którym zamieszkali bernardyni, liczył początkowo zaledwie 5 cel zakonnych. Wkrótce jednak znacznie go rozbudowano, a obok niego wybudowano dom przeznaczony dla gości. Cały kompleks otoczono murem.
Sanktuarium ściągało wiernych nie tylko z Rzeszowa, ale z coraz większej okolicy. Kult maryjny stał się tak silny, że bernardyni wspierani przez Jerzego Ignacego Lubomirskiego rozpoczęli starania o koronację cudownej figury Matki Bożej. Dzięki protekcji Lubomirskiego biskup Wacław Sierakowski powołał specjalną komisję, której zadaniem było zbadanie cudów i uzdrowień, które dokonywały się za wstawiennictwem Maryi Rzeszowskiej. Orzeczenie to stało się podstawą do wydania przez kapitułę watykańską zgody na koronację. Protektor ofiarował ogromną sumę pieniędzy na sprawy związane z koronacją i ufundował złote korony dla Matki Bożej.
25 marca 1754 r. ojciec Jan Kapistran Kwolek przywiózł z Rzymu korony poświęcone przez papieża Benedykta XIV. Niestety koronacja nie odbyła się, gdyż zmarł Jerzy Ignacy Lubomirski. Dopiero dziesięć lat później sprawą zajęła się wdowa po nim, Anna Lubomirska. Koronacja odbyła się 8 września 1763 r., w święto Narodzenia Matki Bożej. Wzięło w niej udział kilkadziesiąt tysięcy pielgrzymów i około stu osiemdziesięciu księży. Uroczystościom przewodniczył arcybiskup lwowski Wacław Sierakowski.
Kult Matki Bożej Rzeszowskiej wzrastał. W setną rocznicę koronacji w 1863 r. odbyły się uroczystości, które sponsorował właściciel podzamcza i syndyk klasztoru Klemens Skrzyński. Zgromadziły one około 100 tysięcy wiernych. Pielgrzymi przybyli z Galicji, Królestwa Kongresowego, diecezji tarnowskiej, lwowskiej i przemyskiej. Uroczystościom przewodniczył arcybiskup lwowski Franciszek Ksawery Wierzchlejski.
Trzy lata po tym jubileuszu doszło do kradzieży złotych koron. Rekoronacji, tym razem bez rozgłosu, dokonano w 1866 r. Mimo to kradzież powtórzyła się dwa lata później. Druga rekoronacja odbyła się dopiero 30 lat później. Tym razem przygotowano srebrne korony, pokryto je złotem i wysadzono drogimi kamieniami. Uroczystość zgromadziła około 60 tysięcy wiernych, a przewodniczył jej arcybiskup wileński Karol Hryniewiecki.
Warto też wspomnieć o uroczystości na cześć Matki Bożej, zorganizowanej w 1913 r. z okazji jubileuszu objawienia Matki Bożej w Rzeszowie, z udziałem licznych wiernych, a także przemyskiego ordynariusza Józefa Pelczara, oraz późniejsze obchody dwusetnej rocznicy koronacji, które miały miejsce w 1963 r.
Od 15 sierpnia 1999 r. Matka Boża z sanktuarium oo. bernardynów czczona jest także jako Patronka Rzeszowa.
W dniu 12 września 2008 r. podczas Mszy świętej pontyfikalnej ogłoszone zostały dekrety o nadaniu kościołowi oo. bernardynów tytułu bazyliki mniejszej oraz o zatwierdzeniu obchodów liturgicznych Matki Bożej Rzeszowskiej dla miasta Rzeszowa i całej diecezji.