Jan urodził się ok. 675 r. w Damaszku (Syria) w chrześcijańskiej rodzinie arabskiej. Był synem ostatniego namiestnika miasta. Jego ojciec Sarbun-ibn-Mansur pełnił na dworze kalifa urząd logothety, czyli cywilnego szefa ludności chrześcijańskiej, którą zastali Arabowie po zajęciu Syrii, a którą chwilowo tolerowali. Dzięki tak wysokiemu stanowisku ojca Jan miał dostęp do wszystkich szkół. W domu rodzinnym wychowywał się pod okiem mnicha, chrześcijanina z Italii, którego ojciec kupił jako niewolnika od Saracenów i wybrał na nauczyciela. Kiedy Jan doszedł do pełni lat, zastępował ojca w jego funkcji. Około roku 700 opuścił wraz ze swoim przybranym bratem, Kosmasem z Majumy, Damaszek, a spragniony życia doskonalszego wstąpił do klasztoru św. Saby nieopodal Jerozolimy. Tu niebawem patriarcha Jan V wyświęcił go na kapłana.
Kościołowi służył ogromną wiedzą i wymową. Przez długie lata był doradcą patriarchy. W sporze z obrazoburcami wystąpił w obronie obrazów. Napisał nawet osobną rozprawę w ich obronie: Rozważania apologetyczne przeciwko tym, którzy odrzucają cześć świętych obrazów. Odwiedzał poszczególne kościoły i klasztory, by stworzyć przeciwko cesarzowi (będącemu obrazoburcą) wspólny, obronny front. W tym czasie napisał drugie dzieło o wierze chrześcijańskiej, które przyniosło mu największą sławę. Wykład wiary prawdziwej był pierwszym systematycznym wykładem dogmatyki. Wywarł on ogromny wpływ na dalszy rozwój teologii i stał się podręcznikiem dogmatyki na wiele stuleci. Jest to jedno z najważniejszych pism chrześcijańskiej starożytności. Zawsze cieszyło się ogromnym autorytetem, zarówno na Wschodzie, jak i na Zachodzie. Dzieło to ma charakter encyklopedyczny, cytuje zarówno Pismo Święte, jak i Ojców Kościoła, dlatego jest skarbnicą tradycji, która stała się wzorem dla średniowiecznej scholastyki na Zachodzie.
Zmarł w klasztorze św. Saby prawdopodobnie ok. 750 r. Relikwie tu umieszczone doznawały wielkiej czci. Celę, którą św. Jan zamieszkiwał, zamieniono na kaplicę. Do relikwii i do tej kaplicy szły liczne pielgrzymki, podążające do Jerozolimy. Około roku 1400 relikwie Świętego przeniesiono do Konstantynopola. Zapewne uległy zniszczeniu po zajęciu miasta przez Turków w 1453 roku.
Jan z Damaszku jest uważany za ostatniego z Ojców Kościoła Wschodniego. Jego największą zasługą jest to, że zostawił syntezę nauki Ojców Kościoła. Podobną syntezę usiłowało zostawić wielu przed nim. Już św. Ireneusz z Lyonu (+ 202) w dziele Przeciwko herezjom podał wykaz najważniejszych błędów oraz odpowiedział na nie wykładem, w którym argumentował na rzecz prawdziwej nauki katolickiej. Dzieło to było pisane z pozycji wyłącznie apologetycznych, poruszało zaś jedynie prawdy wiary atakowane przez heretyków. Dzieło Orygenesa (+ 254) O podstawach chrześcijaństwa było próbą zbyt zwięzłą i nie pozbawioną błędów. Św. Grzegorz z Nysy (+ 394) zostawił Wielką Katechezę, ale zbyt krótką. Podobny zamiar nie udał się Teodoretowi z Kyrrhos (ok. 466), Rufinowi z Akwilei (+ 410), a nawet św. Augustynowi (+ 430) czy też jego uczniowi, św. Prosperowi z Akwitanii (+ po 455). Z pisarzy późniejszych usiłowali taką syntezę nauki chrześcijańskiej wyłożyć św. Boecjusz (+ 524), św. Fulgencjusz z Ruspe (+ 533) i św. Izydor z Sewilli (+ 636).
Udało się to natomiast w całej pełni św. Janowi Damasceńskiemu. Podzielił on swoje dzieło na trzy części: dialektykę, czyli na filozoficzny wstęp do dogmatyki; na historię herezji z dodaniem ich wyjaśnienia - tu cenne są zwłaszcza informacje o islamie, obrazoburcach i aposchitach, odrzucających kult zewnętrzny i kapłaństwo; wreszcie następuje część trzecia, zasadnicza, gdzie autor omawia na podstawie pism Ojców wszystkie prawdy wiary. Dzieło zostało przetłumaczone na język łaciński (De fide orthodoxa) dopiero w wieku XII, ale odtąd weszło do zbioru klasycznych dzieł chrześcijańskich i doczekało się wielu wydań. Było ono ważną lekturą św. Tomasza z Akwinu, skoro niejeden artykuł jego Summy teologicznej zaczyna się słowami: Damascenus dicit quod (Damasceńczyk powiada, że...). Niektórzy historycy nazywali Jana z Damaszku "Tomaszem Wschodu", sugerując, że dostarczył tworzywa do wielkiej syntezy myśli chrześcijańskiej dokonanej przez żyjącego 500 lat później Akwinatę. "Jego dzieła - mówił dominikanin, kardynał Yves Congar OP - utwierdziły scholastyków w przekonaniu o słuszności posługiwania się filozofią Arystotelesa w uprawianiu teologii".
Święty Jan Damasceński pisał także hymny poświęcone Matce Bożej. Był utalentowanym poetą religijnym, autorem słynnych kanonów Kościoła wschodniego. Szczególnie piękny i kunsztowny jest jego kanon na dzień Zmartwychwstania Pańskiego. Utwory te po dzień dzisiejszy używane są przez Cerkiew prawosławną. Dla tak wybitnych zasług słusznie w 1890 r. otrzymał chwalebny tytuł doktora Kościoła. Jest patronem farmaceutów, malarzy ikon oraz obrazów świętych. Wierni modlą się do niego o pomoc w nauce śpiewu cerkiewnego oraz poprawnego i uduchowionego czytania pism religijnych. Jest też orędownikiem osób z paraliżem rąk.

W ikonografii św. Jan Damasceński przedstawiany jest w chwili, kiedy anioł uzdrawia go, przykładając rękę, którą - według legendy - odciął mu cesarz bizantyjski Leon. Jego atrybutem jest księga, pióro pisarskie. Przedstawia się go także ze zwojem w ręku i w turbanie na głowie, wskazującym na jego arabskie pochodzenie.